Medicinska utmaningar som Vincent D'Onofrio möter inkluderar autism och dyslexi. Under sin tid på Law and Order: Criminal Intent kollapsade han flera gånger på grund av utmattning och hans vikt fluktuerade. När han filmade Full Metal Jacket skadade han sitt knä och behövde opereras.
D’Onofrio kollapsade när han arbetade med Law and Order: Criminal Intent den 10 november 2004. Några dagar senare kollapsade han igen i sitt hem. Läkare diagnostiserade honom med utmattning efter inläggning på sjukhuset.
Skådespelarens tunga arbetsbelastning orsakade sannolikt kollapserna eftersom tv-dramaserier ofta har inspelningsscheman som kan kräva att en skådespelare arbetar 14 timmar per dag. Även om många skådespelare har ett dagligt scenmaximum skrivet i sina kontrakt, hade D'Onofrio det inte vid den tiden eftersom det mesta av hans tidigare erfarenhet var i filmer. Innan han kollapsar istället för att vila under pausen efter programmets föregående säsong arbetade D’Onofrio också på en kortfilm Five Minutes Mr Welles. En lag och ordningsproducent noterade D'Onofrios praktiska personlighet och att detta ökar hans arbetsbelastning.
Född den 30 juni 1959 D'Onofrio var ett blygt barn vars föräldrar skilde sig tidigt i hans liv. Han har ett rykte för sin förmåga som karaktärsskådespelare. För en av sina första stora roller som menig Leonard Lawrence i filmen Full Metal Jacket D'Onofrio gick upp 70 pund. Han tappade det mesta av vikten inom nio månader.
